BNP/NT-proBNP对冠心病的临床意义

  冠心病是最常见的心血管疾病，其发病率、死亡率一直居高不下，甚至有人预测到2020年冠心病将成为全球人口最主要的死亡病因。因此早期识别、诊断冠心病，并及时干预、治疗以阻止冠心病进一步发展显得尤为重要。关于BNP或NT-proBNP与冠心病(CHD)的关系，不少人进行了研究, 表明BNP/NT-proBNP能反映冠心病的危重程度，并有助于冠心病的诊断及预后判断。

  心血管疾病在发达国家人口的死亡病因中占首位，据预测到2020年也将成为发展中国家人口健康的“头号杀手”，而其中冠心病又是心脏相关死亡的“罪魁祸首”。在过去的研究中已经证实了大量导致冠心病的危险因素，这些危险因素为冠心病的预防、治疗及风险评估提供了很大的帮助。然而，仅依靠这些传统的危险因素将导致很多人患冠心病的风险被低估，这些人也因此得不到更及时的预防和治疗。所以除了传统的危险因素，我们还需要找出新的生物标志物去帮助我们更好地预测冠心病。近年来，B型脑钠肽(BNP)或氨基末端 B 型利钠肽前体(NT-proBNP)因具有良好的敏感性及特异性而被迅速应用于心衰的诊断和预后评估。同时越来越多的研究也发现 BNP或NT-proBNP与冠心病关系密切。

  1 BNP或NT-proBNP的产生与调节

  BNP 或 NT-proBNP 的产生方式与心房钠尿肽(ANP)不同。ANP是先合成和贮存在细胞颗粒中，当心 房 肌 受 刺 激 后 再 释 放 到 血 循 环 中 。BNP 或NT-proBNP 则主要受 BNP 基因表达水平的调控从心肌细胞分泌产生而直接释放到血液中。BNP 基因主要是在心肌受到牵拉后被大量激活，由于左心室占据了心脏的绝大部分，所以牵拉力的强弱很大程度取决于左心室容量负荷或压力负荷的大小。心肌所受的牵拉力被认为是BNP产生的最重要的刺激因素。然而研究发现还有其他因素同样参与了BNP基因的激活，如炎症、神经内分泌系统激活和心肌缺血等。BNP基因被激活后最初产生的是BNP原(又称BNP前 体)，在BNP前体释放到血循环前会先裂解为BNP和NT-proBNP两种形式，然后再释放入血。不同人群的BNP 及 NT-proBNP 水平往往不同，造成它们水平不同的原因有很多。例如二者的代谢机制不同，造成BNP的半衰期短于NT-proBNP，所以虽然理论上它们是 1:1 分泌产生，但 NT-proBNP 的水平却高于 BNP。NT-proBNP主要的代谢途径是肾脏，而BNP的代谢途径则复杂得多，除了经肾脏，还有溶酶体、中性肽链内切酶等。所以相对于BNP，NT-pro BNP受肾功能损害的影响往往更大。然而慢性肾脏疾病和肾脏功能的大量丢失均可导致二者的升高，这也可能会给心力衰竭的诊断带来错误的信息。除了肾功能不全外，影响二者的非心脏因素还有很多，例如老年人的 BNP 和NT-proBNP水平普遍比年轻人的水平高，这可能是由于老年人的心脏结构的改变如舒张功能不全等导致。此外，BMI 水平对二者也有一定影响，非肥胖的心力衰竭患者的BNP平均水平比肥胖的心力衰竭患者的BNP水平高。由于肥胖患者更容易发生心力衰竭，因此对于肥胖患者即使其NT-proBNP水平只是轻度升高，其发生心力衰竭的风险也会大大增加。导致肥胖患者的BNP或NT-proBNP水平更低的机理目前尚未明确，有学说认为是因为脂肪组织上有大量的BNP清除受体。总之，BNP和NT-proBNP主要是由心肌细胞分泌产生，同时还可能受年龄、BMI，尤其肾脏等因素影响。

  2 BNP或NT-proBNP与心力衰竭

  急性心力衰竭的临床诊断是建立在症状和体征基础上的。事实上单靠病史的询问、体格检查和常规检查诊断心力衰竭容易造成误诊，尤其是对于老年人、肾功能不全等患者。引起呼吸困难的原因有很多。对明显气促而又诊断不明确的患者，BNP 或NT-proBNP 的测定能帮助我们快速地判断气促是否为心源性因素引起。BNP 或 NT-proBNP 水平与心衰症状的严重性、心功能不全的程度呈正相关。Maisel等通过对1 586例因呼吸困难急诊入院的患者行 BNP 检测，发现临床诊断为急性心力衰竭患者的BNP 水平明显高于非心力衰竭患者的 BNP 水平。BNP的水平与心衰症状的严重程度直接相关。BNP>100 pg/mL对心衰诊断的正确率超过了其他任何一项传统的检查手段，包括病史、体格检查、胸片等。BNP或 NT-proBNP 还可以用于判断心衰患者的预后。有研究发现心衰患者 NT-proBNP 水平与后期生存率呈负相关，NT-proBNP对心衰患者后期生存率具有很好的预测价值。2013 年 ACCF/AHA 联合指南推荐BNP 或 NT-proBNP 不仅可用于住院患者或门诊患者心力衰竭的诊断，还可用于其心衰严重性评估及预后预测。

  3 BNP或NT-proBNP与冠心病

  3.1 BNP 或 NT-proBNP 与冠心病的诊断

  心肌梗死后心肌细胞膜的破坏导致了细胞内物质释放到细胞外，导致了血中如肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶等细胞结构蛋白的升高，在这些细胞结构物质中肌钙蛋白被认为是诊断急性心肌梗死最具有金标准意义的生物标志物。有趣的是，BNP和NT-proBNP 作为传统意义上心力衰竭的“特异性指标”，在急性冠脉综合征患者中也出现升高。Tuxunguli等通过对440例患者行BNP检测，发现确诊为急性冠脉综合征患者的NT-proBNP 水平比非急性冠脉综合征患者的水平更高，且NT-proBNP升高的程度与冠状动脉病变的程度有关，NT-proBNP 对急性冠脉综合征有早期诊断价值。冠心病患者BNP或NT-proBNP为什么会升高，最广为人接受的解释是心肌缺血后心脏收缩或舒张功能不全引起心室壁压力增高从而激活了 BNP 基因。但是也有数据表明BNP和NT-proBNP是心肌缺血后直接从心肌细胞产生释放，而与心室壁压力无关。为证明心肌缺血与BNP的关系，Wei等对133例不稳定型心绞痛患者行冠脉造影术及NT-proBNP检测，其中把左主干狭窄>50%或至少一支冠脉大血管(直径>2 mm)狭窄>70%定义为“冠脉造影阳性”，结果发现冠脉造影阳性组的 NT-proBNP 水平明显高于冠脉造影阴性组，NT-proBNP 的水平越高，则提示心肌缺血越严重。张金春也发现不典型胸痛患者行运动负荷试验后，BNP 水平若升高明显，则行冠脉造影术提示冠脉血管病变的可能性也更大。既然BNP的升高与心肌缺血密切相关，所以如果把BNP水平与发作时的心电图等传统方法结合起来用于冠心病的诊断，相信对提高临床诊断的正确率会有所帮助。如已有研究发现把BNP与cTNT结合起来用于急性冠脉综合征的诊断，能提高诊断的敏感性和阴性预测价值，若二者均为阴性则患者 CT 下冠状动脉粥样硬化、冠状动脉狭窄、局灶性室壁运动异常的比例也最低。

  3.2 BNP 或NT-proBNP与冠心病的严重程度

  BNP 或NT-proBNP的水平可反映冠心病的严重程度。有研究发现非ST段抬高型心肌梗死组BNP水平高于不稳定型心绞痛组，受累的血管数越多则BNP的水平越高，更重要的是，BNP>80 pg/mL提示三支血管病变或双血管病变的可能性大，在单支血管病变中受累血管为前降支的BNP高于其他血管受累的BNP， 且 BNP>80 pg/mL 的患者 Gensini 评分也更高。Niu等研究发现BNP的浓度与急性心肌梗死患者的心肌梗死面积呈正相关，与左心室射血分数呈负相关。BNP 的浓度与心肌梗死患者心肌梗死的面积密切相关，可用于临床评估心肌梗死面积的大小。

  3.3 BNP或NT-proBNP在冠心病治疗方面的作用

  BNP 是否可用于指导冠心病的治疗呢?众所周知，高血压是冠心病的主要危险因素之一，冠心病的防治也包括积极控制高血压。大量研究表明大部分抗高血压药物如 ACEI、ARB、利尿剂，以及钙通道拮抗剂均能够降低高血压患者的BNP水平，但β受体阻滞剂却不能降低BNP的水平。有研究发现β受体拮抗剂在减少心血管意外方面劣于其他抗高血压药物。而这恰好与β受体拮抗剂不能像其他降压药物一样降低BNP的水平的结论相一致。这更能说明BNP 的水平能为冠心病的治疗提供有用信息。已有研究探讨BNP或NT-proBNP的升高能否帮助确定哪部分冠心病患者能从早期干预治疗中获益，但结果却不太一致。有研究发现入院时NT-proBNP和白介素-6水平升高的急性冠脉综合征患者若能早期给予干预治疗则其2年死亡率将下降7.3%，而对NT-proBNP不升高的患者早期治疗却不能减少其死亡率。但也有研究认为 NT-proBNP 的水平与替罗非班治疗的临床获益无关。因此，目前还没有足够的证据证明BNP或NT-proBNP可用于指导冠心病的临床治疗。

  3.4 BNP或NT-proBNP对冠心病患者的预后判断

  有研究表明 BNP 或 NT-proBNP 能为急性冠脉综合征患者预后评估提供重要的信息。急性冠脉综合征患者NT-proBNP若持续不降，意味着难治性的心肌缺血及预后效果欠佳。在确定为急性冠脉综合征的患者中，BNP>250 ng/mL 的患者生存率低于 BNP<250 ng/mL的患者。BNP的水平越高提示后期的死亡率便越高。BNP对急性冠脉综合征患者的预后有很好的预测价值。此外，Pesaro 等通过对心肌梗死患者BNP的动态检测发现住院期间BNP的最大值比其他变化值更能预测心肌梗死患者的近期死亡率。因此动态观察急性冠脉综合征患者住院期间的BNP变化显得十分必要。虽然目前已有大量研究证明 BNP 或 NT-proBNP与冠心病关系密切，但 BNP 或 NT-proBNP 要作为新的生物标志物用于冠心病的临床指导，还需证明其比其他危险因素在预后评估等方面更具优越性。此外，BNP 或 NT-proBNP 对冠心病患者预后判断的研究目前主要集中在急性冠脉综合征方面，BNP 或NT-proBNP 对稳定型心绞痛患者预后判断的研究至今仍少见报道。

  明德生物B型利钠肽(BNP) 检测试剂盒(化学发光免疫分析法)，注册证：鄂械注准 20192402764

  明德生物N -末端脑钠肽前体(NT-proBNP)检测试剂盒(化学发光免疫分析法)，注册证：鄂械注准20192402675