卡培他滨疗效预测-基因导向个性化用药

  卡培他滨是一种极具潜力的选择性肿瘤内激活的口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，通过肝脏和肿瘤内的酶转化成5-FU而发挥细胞毒作用。5-FU在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP)，从而影响DNA合成;同时，5-FU也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。

  研究表明，卡培他滨药物的疗效和不良反应存在显著个体差异;这种个体差异主要与参与氟尿嘧啶类药物代谢过程的酶类有关，其中最常见是二氢嘧啶脱氢酶(由DPYD基因编码)、脱氧胸苷酸合成酶(由TYMS基因编码)。

  DPYD基因

  DPYD基因编码的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU分解代谢的限速酶。DPYD基因1679T/G(rs55886062)突变可导致编码的DPD酶活性下降或失活，进而导致5-FU体内清除受阻，半衰期显著延长，5-FU血浆浓度升高，引发不良反应的风险增高。FDA(美国食品药品监督管理局)等指南均指出DPD酶活降低会导致服用氟尿嘧啶类药物后发生严重毒副作用的风险升高。

  TYMS基因

  TYMS基因编码胸苷酸合成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶，在肿瘤生长中发挥重要作用。TS能与甲基辅基将一磷酸脱氧尿苷甲基化成脱氧胸苷三磷酸作为嘧啶的类似物，5-FU代谢物氟尿嘧啶脱氧核苷酸与TS及甲基辅基形成三聚物，阻断脱氧胸苷三磷酸形成，最终阻止DNA合成，进而抑制细胞生长或增殖。TYMS是以5-FU为基础肿瘤化疗药物作用的重要靶点。TYMSTTAAAG/del(rs151264360)突变与5-FU的敏感性有关，研究显示：TTAAAG/TTAAAG、TTAAAG/del、del/del基因型的个体对氟尿嘧啶的敏感性依次增加。

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