BNP与NT-proBNP大不同

  利钠肽(Natriuretic peptide, NP)家族成员众多，临床医生最关心的是 B 型利钠肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)。

  BNP 存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室的容积扩张和压力负荷增加。当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌 B 型利钠肽原前体 (precursor pro-B-type natriuretic peptide ，pre-proBNP)，随后形成 B 型利钠肽原(pro-B-type natriuretic peptide，proBNP)，proBNP 在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的 BNP 和无生物活性的 N 末端 B 型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)(图 1)。BNP 主要在大血管等部位降解，而 NT-proBNP 主要经肾脏排泄。因此测定血浆中的 BNP 或者 NT-proBNP 水平可以对心衰进行诊断和评估。

  图 1 BNP 生成及代谢示意图

  pre-proBNP：B 型利钠肽原前体;proBNP ：B 型利钠肽原;BNP ：B 型利钠肽;NT-proBNP：N 末端 B 型利钠肽原

  1. BNP 和 NT-proBNP 的比较

  BNP 和 NT-proBNP 是由 proBNP 等摩尔裂解而来，二者生物学特点对比见表 1。

  表 1 BNP 和 NT-proBNP 的比较

  注：BNP ：B 型利钠肽;NT-proBNP：N 末端 B 型利钠肽原

  NT-proBNP 更长的半衰期似乎有更长的检测窗口，不容易漏诊心衰，但不能即时快速地判定治疗效果和目前真实的病情。目前的免疫检测水平足以准确测定二者在血液中的浓度，含抗凝剂的非硅化玻璃试管也不会过多增加检验成本，常温半天稳定存放已足够满足临床检验要求。在 BNP 和 NT-proBNP 众多不同点中只有受肾功能影响是无法解决的，这一点将在下文详细阐述。

  2. BNP/NT-proBNP 与急性心衰

  BNP/NT-proBNP 指标在急性心衰中的临床价值要大于慢性心衰，在急性心衰中排除截点的可靠程度要大于诊断截点的可靠程度。

  (1)BNP/NT-proBNP 在急性心衰中的排除截点

  目前在急性心衰中 BNP /NT-proBNP 采用排除截点和诊断截点的双截点诊断策略，其排除截点比诊断截点更为可靠。BNP 的排除截点为<100 pg/ml，NT-proBNP 的排除截点为<300pg /ml，即如果 BNP/NT-proBNP 小于排除截点，急性心衰的可能性很小。

  (2)BNP/NT-proBNP 在急性心衰中的诊断截点

  BNP 的诊断截点为 ≥300 pg/ml，NT-proBNP 的诊断截点为 ≥450 pg/ml(<50 岁)、≥900 pg/ml(50～75 岁)、≥1800 pg/ml(>75 岁)，在急性左心衰的诊断中对于 BNP/NT-proBNP 诊断截点应更注意结合临床表现和其它实验室检查综合判定。

  (3)为什么 NT-proBNP 诊断截点设定年龄分层?

  NT-proBNP 受很多因素影响，包括性别、胖瘦、年龄、肾功能等因素。正常健康女性 NT-proBNP 要明显高于健康男性，肥胖人群 NT-proBNP 水平要低于非肥胖人群，而年龄和肾功能对 NT-proBNP 影响就更大。

  早期 NT-proBNP 的诊断指标并没有设定年龄分层。2008 年 ICON 研究结果发表，这个研究考虑到三个年龄段 NT-proBNP 指标可能会有异质性，根据年龄对受试者做了拆分，画了三个 ROC 曲线取了三个不同 cutoff 值(图 2)。采用三个年龄分层校正了年龄对体重和生理性肾功能下降的影响(NT-proBNP 受肥胖和肾功能两个因素影响)，能在不损失指标整体敏感性和特异性的情况下提高指标整体准确率(由 79% 提高到 88%)。

  图 2 ICON 研究三个年龄层 NT-proBNP 诊断急性心衰 ROC 曲线图

  年龄是一个连续性数据资料，人为设定三个年龄分层且截点值差异很大，确也不够合理。很多研究也在致力于 NT-proBNP 年龄校正公式的研究，但结果并不理想。这个分层只是基于循证学证据较充足的 ICON 研究所作出的推荐，总体上比不采用年龄分层诊断正确率要高，但目前尚没有被公认的 NT-proBNP 年龄校正公式。在临床实践中可以在三个年龄分层的框架下灵活变通进行判断。

  (4)为什么 NT-proBNP 排除截点没有设定年龄分层?

  因为排除截点阴性预测值已经很高了，进行年龄分层意义并不是很大，也没有这方面的偱证研究数据。

  (5)对于介于诊断截点和排除截点的灰色地带如何处理?

  按年龄分层的 NT-proBNP 诊断截点较不考虑年龄分层的 NT-proBNP 诊断截点(1243 pg/ml)已经大大减少了灰区值出现的可能，但仍有 20% 左右的人群可能落到这个范围。许多心力衰竭以外的疾病，如心肌缺血、心房颤动、感染/炎症性肺部疾病、癌和其他导致右心室压力升高的心脏病，包括肺动脉高压或肺栓塞，都可能是检测值处于「灰区」的原因。

  在急性心衰引发的呼吸困难中，灰区值更多见于症状较轻的心衰(NYHAⅡ级)、舒张性心衰以及 BMI 增高者。对 NT-proBNP 处于灰区者，应当结合传统的临床指标，如有无咳嗽、是否已经接受利尿剂治疗、有无夜间阵发性呼吸困难、颈静脉怒张、既往心力衰竭史等综合判定。

  3. BNP/NT-proBNP 与慢性心衰

  BNP/NT-proBNP 指标在慢性心衰诊断和预后的评估上有一定价值。

  (1)BNP/NT-proBNP 在慢性心衰中的排除截点

  在慢心衰中 BNP/NT-proBNP 同样采用双截点诊断策略。BNP 的排除截点为 <35 pg/ml，NT-proBNP 的排除截点为 <125 pg/ml，即如果 BNP/NT-proBNP 小于排除截点，慢性心衰的可能性很小。

  (2)BNP/NT-proBNP 在慢性心衰中的诊断截点

  诊断慢性心衰的 BNP/NT-proBNP 截点难以确定，因为慢性心衰患者的 BNP/NT-proBNP 水平总体低于急性心衰，需要做出的鉴别诊断较多，包括各种可以伴有 BNP/NT-proBNP 不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、房颤等。应结合病史、临床表现和其他检查手段的结果进行分析，以进一步提高诊断的准确性。

  (3)BNP/NT-proBNP 对慢性心衰预后评估

  BNP/NT-proBNP 是心衰患者死亡和再次入院的独立危险因素。患者入院即检测 BNP/NT-proBNP 有助于远期风险的评估。任何时间单次测定的 BNP /NT-proBNP 均有助于危险分层。重复测定会提供更多的预后信息。BNP/NT-proBNP 的预后判断价值通常优于其他生物标记物，如内皮素、肾上腺髓质素、肿瘤坏死因子α、C-反应蛋白等。

  (4)BNP/NT-proBNP 与 NYHA 心功能分级

  慢性心力衰竭患者 BNP/NT-proBNP 水平增高的程度与 NYHA 心功能分级和二维超声左心室射血分数(LVEF)存在相关性：心功能分级越高、LVEF 越低，BNP/NT-proBNP 增高越显著。但是很多试图将 BNP/NT-proBNP 值与 NYHA 心功能分级具体级别及 LVEF 具体数值相对应的研究最终结果均不一致，甚至相互矛盾。

  2012年 ESC 心衰指南认为 ，6 分钟步行试验、运动平板试验、NHYA 心功能分级所代表的运动能力，其核心是峰值氧耗量，和 EF、BNP 等所代表的静息血流动力学测量指标之间的相关性较差;另一方面，NHYA 心功能分级虽然在临床上广为使用，但其判定标准受主观因素影响明显，同时 II/III 级界定标准较为模糊也进一步造成它与 BNP/NT-proBNP 值之间对应关系较差;最后 BNP/NT-proBNP 尤其是 NT-proBNP 受到影响因素较多，所以在临床上很难制定其与 NHYA 心功能分级相对应的数值范围。

  BNP/NT-proBNP 在急、慢性心衰中的诊断流程图见图 3。

  图 3 BNP/NT-proBNP 在急慢性心衰诊断流程中的作用

  4. BNP/NT-proBNP 与射血分数保留的心衰

  射血分数保留的心力衰竭既往也称为舒张性心力衰竭，是指一组具有心力衰竭的症状或体征但左心室射血分数正常，以心室舒张功能障碍、顺应性减退、僵硬度增高为特点的临床综合征。

  近年 BNP/NT-proBNP 检查已经成为舒张性心衰重要的辅助诊断依据。如果患者有心衰的症状或体征，同时 EF>50% 且左室舒张末容积指数 <97 ml/m2, 在此前提下如果 BNP>200 pg/ml 或 NT-proBNP>220 pg/ml 并合并有 E/E‘<8、E/A<1、左房扩大、左室肥厚、肺静脉血流频谱 S/D 增高、房颤中的任意一项，可考虑舒张性心力衰竭(图 4)。

  图 4 射血分数保留性心衰(舒张性心衰)诊断流程

  5. BNP/NT-proBNP 与冠心病

  冠心病心肌缺血可引起 BNP/NT-proBNP 的升高，主要的机制有心肌缺血缺氧使心室舒缩功能障碍引起心肌牵拉，而心肌缺血缺氧本身也能刺激 BNP/NT-proBNP 的产生，其他因素还包括心率增快、血管收缩、抗利尿作用、心肌肥厚和细胞增生等。因此急性冠脉综合征(ACS)和慢性稳定性冠心病都会不同程度引起 BNP/NT-proBNP 的升高。对于 ACS， BNP/NT-proBNP 的主要临床意义在于协助 ACS 引起心衰的诊断，而对于慢性稳定性冠心病其主要临床意义在于预测远期死亡风险。

  6. BNP/NT-proBNP 与肾功能不全

  NT-proBNP 主要在肾脏清除，而 BNP 主要在外周循环清除，部分在肾脏清除，肾功能不全对这两个指标均会造成不同程度的影响，在应用 BNP/NT-proBNP 指标时要注意以下几个方面的问题：

  (1)由于 GFR 指标与 BNP/NT-proBNP 值之间的研究未能得出一个可为临床所采纳的校正公式或截点，在慢性肾功能不全患者中 BNP/NT-proBNP 指标解读较为困难，因此临床参考价值下降。

  (2)在临床中心衰与肾衰常同时存在，互为因果，BNP/NT-proBNP 的解读更需谨慎。

  (3)尽管 NT-proBNP 设定年龄分层截点校正了肾功能随着年龄增长下降的问题，但并没有考虑到病理性因素如慢性肾小球肾炎、糖尿病、高血压病对肾功能的影响，这些疾病对肾功能的影响是独立于年龄因素之外的，会对 NT-proBNP 产生影响。有研究表明，GFR 每降低 30 ml/min ，NT-proBNP 水平增加一倍，如不考虑年龄分层，NT-proBNP 诊断急性心衰最佳诊断截点在 CKD Ⅳ 期为 7767.5 ng/l，CKD Ⅴ 期为 11215.2 ng/l，要远高于正常人群不考虑年龄分层的诊断界值 1243 pg/ml。所以不适宜把 NT-proBNP 年龄分层的三个界值推广到病理肾功能异常，尤其是晚期肾衰的患者，这部分患者并不适合用 NT-proBNP 甚至 BNP 来诊断心衰。

  7. BNP/NT-proBNP 与心衰治疗药物

  急、慢性心衰治疗药物治疗效果的好坏可以直接由 BNP/NT-proBNP 数值的变化进行判断，因此前几年并不特别强调心衰治疗药物对 BNP/NT-proBNP 的影响。但近年心衰治疗药物的研究方向不约而同地转向 BNP，因为 BNP 具有扩血管、利尿的生物活性，不但是一个良好的检验指标，也是一个很有前景的治疗药物。

  目前已经投入临床使用的有两大类药物，第一类是外源性人重组 BNP 制剂如：奈西立肽;第二类是抑制体内 BNP 分解药物如：脑啡肽酶受体抑制剂(ARNI)/血管紧张素双受体抑制剂沙库巴曲缬沙坦钠。这两类药物在改善心衰的症状和远期死亡率上均取得不错的临床效果，为欧美心衰指南所推荐，已逐渐开始在临床应用。但这两类药物会导致血液循环中的 BNP 非生理性增高，导致 BNP 在一定的药物周期内不能客观地反映患者真实的心功能，这种情况下由于 NT-proBNP 基本不受这两类药物的影响，是一个更为可靠的检验指标。

  明德生物已上市BNP/NT-proBNP 检测产品：B型利钠肽(BNP)检测试剂盒(磁微粒化学发光免疫分析法)，N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)检测试剂盒(磁微粒化学发光免疫分析法)配套CF10全自动化学发光免疫分析仪，用于定量检测人血清/血浆/全血中的B型利钠肽(BNP)/N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)的含量，主要用于临床医生对心肌损伤的辅助诊断。