降钙素原（PCT）在败血症诊断和抗生素管理中充当什么角色？

　　最近的临床化学杂志上，介绍了加拿大的临床医生对败血症患者的诊断和使用广谱抗生素上，使用降钙素原(PCT)。六位临床医生对临床实验室检测PCT的情况进行了讨论。这也与我国开展使用PCT有着非常相似的情况。

　　—— 冯仁丰

　　败血症的近期定义是：“因宿主对全身感染的反应失调所致，危害生命组织的功能紊乱”。这是败血症和败血症休克的第三次国际协调定义(败血症-3)。败血症的事件正在增加，无论全球如何努力，死亡率在30%到50%。及时诊断败血症是即刻识别和相应介入的关键。延误使用抗生素每一小时，会使败血症休克增加7.6%的死亡率，但是至今过度诊断和不合适的使用广谱抗生素，导致出现抗生素抵抗。

　　败血症的诊断是一个临床挑战。全身性炎症的早期信号，如发烧、心动过速、和白细胞升高，均不对败血症特异。传统地，厌氧的和需氧的血液培养，被用于检出和确认存在细菌性感染;但是，约40%的败血症患者的培养为阴性。其他的生物标志物如CRP(为炎症的)和乳酸(组织功能失调)不是早期的指示和缺少特异性。有正在增加的证据，支持使用降钙素原(PCT)去诊断细菌性败血症，并以此为指导去终止抗生素的资料的措施。但是，在关注PCT的有效性、安全性、和可用性上。我们请教了5位在这个领域中不同的专家，就以PCT指导的诊断和抗生素资料的挑战，来分享他们的想法。

　　1、在败血症诊断的挑战是什么?

　　在临床杂志上，问题是“在确定败血症上的挑战是什么?”全身性炎症响应综合症状(SIRS)指标，在25年后的新的败血症-2定义中已经被取消。临床综合症状难以确定和诊断。值得注意的是，仅仅是实验室的乳酸和包括在连续的器官衰竭评估(SOFA)得分内的，还有血小板、胆红素、和肌酐。

　　早期确认对避免临床状态的进一步恶化和后来的结果是很关键的。目前，尚无很好的途径去确认败血症患者。以往，使用的SIRS指标，但现在已经显示了既有过度诊断、也有漏诊，两者都有约15%。SOFA和qSOFA(快速SOFA)在败血症-3的得分。已经被回顾性地确认，但依然在进行预期评价。

　　败血症是一个复杂的临床综合征，因一个多层面病理生理的宿主对感染的响应。即使近期更新的败血症-3定义，有助于改善它的早期确认和管理，但主要的诊断挑战是缺乏金标准的临床或实验室的指标去准确地确认败血症。

　　早期抗生素和目标导向的资料(静脉注射、机械通风、和血管活性药)已经显示了可改善败血症患者的结果，但败血症的死亡率可以达30%。所以，关键是获得一个早期的诊断和将败血症与可引起多器官功能失调的其他条件区分，这些治疗可适得其反的。不幸的是，得到败血症诊断的金标准是，微生物实验室分离的微生物，这通常需要多天或因近期培养技术的局限性没有发现微生物。

　　在诊断败血症上有多个挑战。第一个挑战是，要确定患者的症状是否归因于感染，如果是，确定造成感染的病原体和对应最适的抗生素治疗。正如已经叙述的，在败血症的情况下延误及时相应抗生素治疗，很少有良好的临床结果;以及在疑似败血症下，即刻给予广谱抗生素。检出血液感染的金标准是血液培养。但是，血液培养对很大比例的败血症患者是阴性。另外，血液培养经典地要求培养24小时或更长，方可得到阳性结果，所以在这些结果可用之前，必须开始使用广谱抗生素。

　　2、降钙素原是否是一个败血症很好的诊断、预后、和/或监视标志物?

　　败血症对生物标志物有巨大的需求，期望快速地产生和容易检测。生物标志物PCT具有优势和局限性，检测PCT的价值依赖特定的临床情况。与血液培养比较，PCT的优点是在数小时内使结果可用。血浆PCT在败血症的初始临床表现的3~6小时上升了，在严重感染即刻处理下会下降。在急诊部，PCT作为一个全身性感染的早期预示指标，很具有价值。利用PCT预示肺炎的数据被混合了。这样，依据临床环境和预测的可能性，系列PCT检测可提供支持初始使用抗生素治疗或终止抗生素治疗的证据的决定。PCT可用作在治疗途径中的一个组分，或是评价败血症的一个量值。

　　良好是一个相对的词语。在肌酸激酶-MB之前，天门冬氨酸氨基转换酶是心肌梗死的良好的标志物，直至出现了心肌肌钙蛋白，在高敏肌钙蛋白之前也是很好的。PCT是可对败血症的诊断、预后、以及监视的实验室最佳标志物之一。但它不是完美的，不应使我们预期它给出诊断败血症的挑战。还有，荟萃分析已经显示了，它具有诊断败血症的价值(AUC 0.85)，也为预后提供信息，这也是为什么它的使用已经得到美国的批准。

　　不幸的是，早期研究给出的印象是，它在败血症的诊断和监视是很好的。随着时间推移，研究已经展现了PCT不是良好的诊断手段。期望依然是，它可用于逐步降级抗生素治疗，在细菌性肺炎人群中看到的最强烈数据。

　　关于PCT是否是败血症的良好标志物上有不同看法。近期在今年发表的以往数据进行了Cochrane考昆评论，没有发现使用PCT上，在死亡率、反复感染、临床严重性、或抗生素使用上的好处。但是，这个评论没有包括荷兰一个更近期的多中心的、随机化的、非盲试验，该试验展现了因PCT协助减少了死亡率20%(de Jong等，2016年的Lancet Infectious Disease)。在这个试验中，使用抗生素的危急疾病患者被随机化，或是常规护理、或每天PCT检测，按照说明，若水平通过了或是一个绝对的、或一个相对的临界值的，即终止抗生素。美国感染疾病协会(IDSA)的导则，发表于去年，建议在ICU病房中进行系列PCT检测，依据有限的证据以减少抗生素使用。

　　从临床利用的观点上，这是矛盾的。尽管PCT浓度已经被显示了，与败血症的严重性有很好的相关，重要的问题是，是否这个生物标志物因改善了败血症的管理可增加价值?给出的研究的患者和使用的判断限值的不一致性，和缺少金标准参考、在研究间PCT的灵敏度和特异性变异很大。而且，给出对败血症快速和有进取心的治疗，PCT的有效性和安全性，作为诊断手段去协助指导治疗的开始是很成问题的。尽管有不断增加的证据，支持由PCT指导对呼吸道感染开始抗生素治疗，这个做法看来没有对疑似感染的危急疾病患者有利。但是，PCT看来显示了在管理败血症上的一些许诺的是，可较早中止抗生素的治疗。

　　3、PCT的临床解释主要的局限性是什么?

　　PCT的升高由许多炎症状态所致(如，手术、癌旁的、自身免疫性疾病)，所以它对感染不特异。另外，它主要在细菌性感染使之升高，可能对其他原因如病毒解调的疾病会漏检。很重要的是，一些病毒，通过干扰素的上调，会引起PCT浓度抑制。

　　不要忘记“治疗患者，不是实验室的检测”的格言。由于感染没有出色的生物标志物，在将PCT检测结果应用到患者时，需要考虑临床和微生物的方案。宿主对每个患者的响应在相似感染下有显著差异。为此，一次PCT浓度检测看来较系列检测对具有败血症患者来说不太有用。而且还需要考虑浓度假性升高的可能性(如，因近期的创伤和手术)或假性减少(如，因局部细菌性感染)。

　　PCT不可替代临床判断。事实上，在上述de Jong研究提及的，已经显示了对数据的大多阳性证据，但没有遵循方案的占50%患者。无论一个PCT的浓度，它很低了足以指示应停止治疗，但抗生素继续使用。PCT没有取代常规的微生物检验以期得到诊断，但依然不明确的是，作为一个独立的预后标志物，它如何有效。

　　PCT的预后价值非常依赖被用作阳性结果的临界值，与感染的类型一样;格兰阴性的感染典型地导致较格兰阳性的或真菌感染的有较高的值。PCT确实没有给出感染的特异病因学，因此微生物的数据依然是被需要作为抗生素治疗的最佳信息。可以在非感染的情况下观察到PCT生理学上的升高;例如，在手术后患者中观察到升高，作为因手术炎症的结果。

　　在美国主要的局限性之一是PCT的可用性和费用。结果，临床医生很少对整合这个实验室的值进入临床做出决定感到舒心。另外，即使PCT可用，它很少允诺快速的周转时间;如果你得到结果，可能是在你已经决定做还是不做开始治疗之后的6小时。缺少一个承担得起的和真实随机进入的PCT平台，已经确实局限了对它的接受和临床使用。

　　4、PCT如何与其他败血症的生物标志物比较(如，CRP、乳酸)?

　　PCT看来优于那些来自非感染的或非感染情况下辨别细菌性败血症的大多其他生物标志物。PCT较CRP有更好的特异性，CRP对炎症刺激的响应范围很宽。另外，它的较早检出性和在感染的处理后较快的下降，使PCT与CRP相比是更合适的选择。尽管乳酸是一个败血症严重性的良好标志物。最后可能最重要的，与其他生物标志物比较，在抗生素的管理上有很大的数据量支持临床利用PCT。

　　PCT认为是细菌感染较特异的。CRP在非感染的严重炎症情况下会升高。乳酸是对组织缺血的度量，也可有一个非感染的原因。

　　与其他标志物相比，PCT是最昂贵的。同时，它也具有提供治疗具有败血症患者最大的价值，值得注意的是，治疗败血症的费用远远超出了诊断和监视它的费用。PCT远较CRP特异，较乳酸可给出较早洞察力。当CRP单纯升高作为败血症的结果时，它是一个吸引人的、费用有效的标志物。不幸的是，CRP可因许多刺激而升高，限制了它在诊断和监视败血症的价值。乳酸，从其他方面来看，是一个末端器官伤害出色的标志物(是否因败血症或或其他所致)。不幸的是，随着乳酸升高的时间，“治疗的金色时间”已经过去或快速地消失。PCT是相对于乳酸较早的指示项目。看到着火了，但你的房子正烧塌了;但看到烟可给你有更多的时间奔去救火。

　　CRP太敏感了，如果在临床上用CRP，会造成过度使用抗生素。CRP的半衰期对临床利用也太长(约19小时)。对败血症休克的那些患者，乳酸看来是死亡率的相当好的标志物，尽管不很出色。但PCT缺乏临床上对败血症有用的灵敏度和特异性。

　　CRP和乳酸较PCT有更广泛的可用性。对其他败血症的生物标志物的相对灵敏度和特异性的研究是混合的，但是一般来说，PCT与CRP或乳酸比较，对于败血症是更特异的标志物。它正被挑战去比较这些研究，在不同研究间的不同方法学和用于检测解释的指标有差异。

　　5、在使用PCT指导的中止抗生素治疗上有不断增加的证据。关于它的有效性、安全、和可用性上你的看法是什么?

　　抗生素抵抗正在公共卫生中快速上升。在ICU中特别关注，因为那里广泛使用广谱抗生素，推动了抗生素抵抗的高水平，使ICU面临强烈的压力。延长治疗的时间已知是抗生素抵抗的风险因子，实际问题是，缺乏给出高质量的证据，关于最佳治疗时间长度，和在有些情况下没有发现一个短期治疗处理没有效。PCT指导的中止抗生素治疗，可协助提供一些客观性，通常是主观决定抗生素使用的持续时间。现在有几个研究，在对抗生素治疗的监视响应上支持PCT量值的概念;可有助于减少使用这些药物，未对住院时间或死亡率有任何不利影响。作为一个结果，IDSA/SHEA(美国卫生保健流行病学协会)的抗生素管理指导和拯救败血症患者运动指南，已经建议用PCT检测去指导中止抗生素的使用(即使为很微弱的建议)。上述提及的近期de Jong试验，降钙素原停止抗生素的指导(SAPS)，是对数据的最大的研究，增加了进一步支持这个方式。事实上，这个试验发现在PCT指导下的该组死亡率风险减少。这可能，较早确认了其他(非败血症)的诊断和减少抗生素使用，可以减少死亡率的风险，但是这些数据应谨慎解释。这些发现没有重复其他的预期研究。尽管它希望看到在不增加死亡率下减少使用抗生素，减少抗生素使用的关键目的是协助减少抗生素抵抗、艰难梭菌属感染、和其他抗生素的不利影响的风险。不幸的是，主要实施的试验给出的数据，不足以检出或没有彻底检查这些重要的结果。

　　对看来为败血症的患者，通常凭经验开始给予广谱抗生素治疗。对血液培养阴性的患者，很难确定这个治疗的终点。在相应临床程度上的解释，系列PCT检测可以是一个证据，支持降低抗生素治疗。需要更多的外加数据来较好地确定，PCT可如何最好地用于量身定做式的抗生素治疗，以及这个方式的总有效性。

　　对这个题目的文献是矛盾的。对败血症最新的指导，在2017年早期规定的，“我们建议PCT的检测水平，可用于支持在败血症患者中抗生素治疗缩短使用时间(微弱建议、证据的低水平)”。但是，它应注意，最近Cochrane Systematic评审(2017)显示了，很有限的数据去支持，即使在目前它的作用。在培养为阴性的单独情况下，为降低抗生素治疗起作用。

　　近期Cochrane的评审，没有发现在使用PCT的研究中，减少了抗生素的使用。但是，它确实确认了在使用PCT去指导治疗艰难关系的显著量。超出显示在死亡率上的减少外，de Jong试验可减少抗生素使用，从对照组的7天，经PCT-指导的治疗为5天。但加拿大的大多中心，该检测在常规不可用。

　　依据实验室的值逐步减少抗生素治疗上，有一个勉强的理解。但是，从系列试验的数据上，大多近期的SAPS，显示了逐渐减少了抗生素的使用，并减少了死亡率(有些研究没有改变)。减少不必要的抗生素使用是非常好的，非常好的事情在卫生保健。不幸的是，SAPS试验，像其他的，在PCT指导的提供者间有50%的不依从。除了数据显示，PCT指导减少抗生素是安全和有效的，在广泛实施这个方式上出现了根本性的障碍。

　　6、在败血症下阻碍广泛使用PCT和抗生素的管理上，限制因素是什么?

　　有多个因素限制了在败血症管理上广泛使用PCT。第一个是检测可用性。如果结果不能快速提供，则检测受到很有限使用。另外，依据临床的情况，检测可以具有败血症不太佳的灵敏度和特异性。例如，在ICU的患者，具有严重干扰和败血症的很高的可能性，但是这些患者具有全身性的炎症响应，如创伤的影响，会对PCT结果的解释变得复杂。

　　PCT有限的可用性，以及依据PCT结果逐渐减少抗生素的阻力。严重阻碍了PCT在临床上的应用。被认为昂贵的检测，而且对患者的治疗没有价值。如果没有快速的周转时间，临床医生会在他们得到结果前，已经采取了措施(正确的还是错误的)，使得检测毫无价值。另外，由于临床医生对依据PCT逐渐减少抗生素有抵触，为此目的做的检测，真的是浪费了钱。

　　首先，在PCT检测是否有可能的好处，考虑的是钱(费用)，决定了使用的开支和资源。第二，以往研究的结果普遍的不确定性，会阻碍在个别医院中PCT的实施。当地有规定的做法，影响PCT起着主要作用。我们知道治疗的时间长短，倾向于较建议的指导要长，但在医院里，治疗的长短已经成为最佳方案下，以PCT指导抗生素停止使用会很少有好处。很惊讶的是，但是，在de Jong试验中发现抗生素使用的减少，但这个研究是在荷兰实施，那里的抗生素管理已经被强烈地强调了。第三，在许多研究中，固定以PCT量值采取措施的比率很低，而临床医生还是喜欢经常不顾这个方案。

　　我们需要更多“真实世界”的证据来支持它的使用。争论是：在某些研究中表现很好，因患者经仔细地选择，方案被固定;但不明确的是，它是否可用于常规的抗生素管理计划，具有的方式是安全的、有效的、和费用有效的。

　　7、在实施PCT检测为败血症诊断和抗生素管理之前，实验室应记住什么因素?

　　它需要确定，谁可申请该检测和对什么患者。就像肌钙蛋白和D-二聚体。很重要的是，临床医生在选择正确的患者做这个检测，和解释该检测在完整的临床情况下，应经过培训。引入PCT检测应被评审，作为质量改进的开始，在它的实施去确定是否有用后，组织可评审它的有效性。

　　在时间这点上，最好对它仅使用在逐渐减少抗生素的做法上。在注重节约成本的护理上，在进入常规可用之前，需要更多的数据，来自高质量的研究题目。

　　如果一个实验室计划实施PCT，作为一个抗生素管理的内容，关键的是与关键的临床部门紧密合作，包括急救护理、传染病、和急诊部，有创建PCT检测的指标，和如何使用结果。教育培训对PCT的推出，作为败血症的标志物，必须是推动检测的一个组成。

　　过度利用和随便乱做是主要问题。在创伤部门或主要手术后申请PCT，它可以是非特异地升高，这是不合适地使用该检测。临床实验室应在实施PCT要仔细考虑，一前一后地与申请对照(严格控制用户、患者群体等)。要与医院流行病学家和传染病医师紧密合作。幸运的是，这些交流实际上是确保PCT结果合适地影响患者管理所需求的(辅助动作快)。

　　PCT应考虑的，不仅是检测的费用和抗生素使用，而且还要考虑减少抗生素使用对下游的影响(如，抗生素抵抗、艰难梭菌)。应讨论哪个患者适合进行PCT检测(如，ICU、急诊部)、和如何PCT不应被使用的建议(如，有证据，PCT检测促使对败血症的抗生素增加不是有用的，对使用抗生素是一个不利的作用和患者的后果)。在ICU内每天循环和抗生素管理的循环，应包含对患者PCT浓度的讨论;若可行的话，以确保以及时的方式依据检测结果采取措施。最后，从质量改进的观点，一个分析应被策划，确保PCT检测对患者护理有正面的作用。

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