H-FABP在急性冠脉综合征中的临床应用

　　自从1955年Arthur Karmen等发现了坏死心肌可释放出谷草转氨酶后，心脏生化标志物在诊断急性冠脉综合征(ACS)中的作用就日趋重要。目前，肌钙蛋白是诊断ACS最重要的一种心脏标志物，因为其具有高度的敏感性和心肌特异性，并且可用于ACS患者的危险分层。在急性心肌梗死的全球统一定义中，肌钙蛋白做为诊断ACS的首选心肌标志物。然而，近几年一些新的心脏生化标志物被不断的发现，这些新的生化标志物反应了ACS发生发展过程中的不同方面的信息，可以为治疗方案的选择提供依据。心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)就是近几年国内外研究较多的一种新型的心脏生化标志物。

　　心型脂肪酸结合蛋白，是脂肪酸结合蛋白(Fatty acid-bindingprotein，FABP)家族中的一种亚型。脂肪酸结合蛋白，是一组结构相似的细胞内可溶性的小分子蛋白质，由Ockner于1971年在研究肠道吸收脂肪酸时发现。这类蛋白质广泛存在于多种器官中，参与脂肪酸的代谢。他们具有组织特异性，并依据在器官中的分布不同，分成许多亚型，包括心肌型、肝脏型、小肠型、脑细胞型、脂肪细胞型、肾脏型、髓磷脂型、骨骼肌型、表皮型，他们的等电点、结合力、特异性等方面均有不同。H-FABP主要存在于心肌细胞中，具有心肌特异性，参与心肌细胞内脂肪酸的吸收、代谢和运输，还参与心肌细胞的分化和生长。在正常人血液中H-FABP的含量极少，当心肌细胞，受损、坏死时，H-FABP可快速大量的释放入血液中，导致血液中的含量快速上升。由于H-FABP在心肌损伤后在血中出现早、特异性高等特点，近年来成为国内外关注的心肌损伤标志物之一。

　　1、心肌损伤的早期诊断

　　在急性心肌梗死(AMI)发生的早期，有些患者的临床症状并不典型，心电图也没有特异性的改变，传统的特异的心肌标志物肌红蛋白发病后2小时内升高，但缺乏特异性，肌钙蛋白特异性较高，但在发病后3-4小时才开始升高。1988年Glatz JF等首次报道了损伤心肌可以释放出H-FABP，于1992年报道了急性心肌梗死发生后，H-FABP的释放曲线和肌红蛋白相似：在发病后1-3小时开始在血中出现，约4小时达峰，24小时内回复到正常水平。

　　因为坏死心肌细胞可以快速的释放出H-FABP，所以从90年代开始，国内外开始将H-FABP做为早期诊断ACS的心肌标志物进行了大量的研究。这些研究发现，H-FABP在早期诊断(尤其是症状开始后的6小时内)ACS方面优于肌红蛋白，这是因为H-FABP的分子量远低于肌红蛋白，而且在正常人的血浆中，H-FABP的浓度较肌红蛋白低，一旦发生ACS，H-FABP浓度的升高幅度明显高于肌红蛋白。

　　Kim KS等进行了H-FABP作为ACS的早期诊断标志物的研究，数据经过ROC曲线分析提示H-FABP联合肌钙蛋白可以增加ACS诊断的准确性，而且McCann CJ等通过对664名疑似ACS患者进行研究发现，症状发作后4小时内H-FABP的敏感性(Randox Biochip试剂)优于肌钙蛋白T(73% vs 55%，p=0.04)，如果联合使用(任意一个升高即可诊断)，敏感性可增加到85%(p<0.004)。

　　Yeongsic Kim等纳入64个 AMI病人，并以53个非AMI者作为对照组，在患者胸痛症状发作4小时内采血检测，H-FABP的检测分别采用酶联免疫吸附法(ELISA)和乳胶免疫比浊法(LTIA)，研究发现在诊断AMI时，cTnT、CK-MB、肌红蛋白、H-FABP(ELISA法)、H-FABP(LTIA法)、心电图的敏感性分别为39.1%、59.4%、64.1%、68.7%、70.3%、54.7%;特异性分别为98.1%, 71.7%, 81.1%, 77.4%, 90.6%, and 92.5%，说明AMI患者在胸痛发作4小时内，H-FABP(LTIA法)的测定优于cTnT、CK-MB、肌红蛋白、H-FABP(ELISA法)心电图。

　　虽然大多数的研究证实H-FABP可用于ACS的早期诊断，但是有个别研究并没有得出同样结果。Madeleine H E Bruins Slot等通过对16个系统的实验(包括3709名病人)进行META分析发现目前H-FABP并不能成为一个独立诊断AMI的可靠而早期的诊断指标，其做为心脏标志物进行诊断AMI的价值需要进一步验证。这有可能首先是因为研究入选的人群不同，由于急性心肌梗死的指南不断的更新，诊断标准也在不断的更新，纳入标准不同，各项研究所设的排除标准也不同;其次实验方法及采用的试剂也不同。

　　2、预测ACS预后

　　目前发现的可用于预测ACS患者预后的因素包括患者心电图ST段抬高的幅度、血清肌酐、肌钙蛋白、BNP的浓度等，近期的研究表明，H-FABP也可用于ACS患者预后的预测。Niamh Kilcullen等在对1448名ACS患者随访1年后发现，H-FABP能显著的预测ACS患者的预后，在不稳定型心绞痛患者中，H-FABP在症状出现后12-24小时的浓度大于5.8µg/l的患者，全因死亡率为22.9%，而小于此浓度者全因死亡率为2.1%。

　　Kilcullen N等研究发现，H-FABP有独立判断预后的价值，与临床危险因素、肌钙蛋白变化及其他的生物标志物诸如高敏C反应蛋白、BNP无关;特别是他们在没有肌钙蛋白升高的亚组的研究分析显示，肌钙蛋白阴性的病人，H-FABP升高可独立预测长期不良事件，肌钙蛋白I和H-FABP均阴性的病人，在急性冠脉事件发生后的六个月内，没有死亡的病例。McCann等纳入了550名典型缺血性胸痛的患者，这些患者都曾入住在冠心病监护病房，随后跟踪随访三年，其中291名患者诊断为急性心肌梗死(定义为肌钙蛋白T≥30ng/L，有或没有心电图缺血或坏死的特异性改变，可除外其他任何原因引起的胸痛)，所有患者在随访了一年后有54名(9.8%)患者死亡或再发心肌梗死。结合临床危险因素和其他心脏标志物进行回归分析发现，升高的H-FABP和升高的肌钙蛋白T、NT-proBNP的峰值一样是预测不良事件的独立预测因子。

　　Karthik Viswanathan等发现随着H-FABP的逐渐升高，心血管事件的发生率也呈梯度增加(p<0.001);多因素回归分析提示，年龄、既往心肌梗死病史、入院时心率和H-FABP浓度可独立的预测长期不良事件的发生;根据肌钙蛋白是否阳性分为两个亚组，这两个亚组中，平衡了年龄和血清肌酐水平，随着H-FABP的升高，不良事件的发生率逐渐增高。

　　3、心肌梗死面积的评估

　　急性心肌梗死后，梗死面积的多少对于预后评估非常重要。梗死面积大的患者，发生充血性心力衰竭、室壁瘤的形成、附壁血栓的形成、恶性心律失常等不良心血管事件的几率更大，这些人群需要强化的药物治疗以抑制心室重塑及不良心血管事件的发生。精确的测量梗死范围的有同位素心肌灌注扫描、磁共振成像等，但是这些检查费用贵而且在基层医院很少开展，不作为临床常规的检查项目。目前临床常用的评估心肌梗死面积的方法大多是间接的，比如心脏超声(室壁运动异常、射血分数的测量)、心电图的改变(梗死相关导联的数量)、是否发生心衰，此外心肌标志物的酶峰值也可以粗略反应心肌梗死面积。急性心肌梗死发生后，H-FABP可以在症状出现后快速、大量的释放到外周血中，并且在症状发生后24小时内快速的清除，如果在24小时内可以足够频次的连续取血样，找出H-FABP的峰值，那么H-FABP用于早期评估心梗面积成为一种潜在的可能。

　　Sohmiya等证实，心肌梗死范围(经氯化三苯四唑染色确定)与血浆H-FABP的浓度有很好的相关性。Glatz等用血浆H-FABP浓度早期评估心肌梗死面积发现，H-FABP、CK-MB、α-HBDH浓度与梗死面积有良好的相关性，进行预测需要的时间分别为24小时、48小时、72小时，由此可见H-FABP较其他传统心肌酶可更早的预测心肌梗死面积。

　　4、心肌再灌注的评价

　　急性心肌梗死发生后，梗死相关血管的再灌注情况与患者的死亡率显著相关。研究发现溶栓治疗后成功实现再灌注的仅有50-80%。判断溶栓成功与否决定着后续治疗的选择，是行补救PCI还是保守药物治疗。在临床工作中，再灌注是否成功主要依靠观察临床表现，如胸痛症状的消失、心电图ST段的回落幅度、再灌注心律失常的出现等。但是仅仅通过观察临床症状以判断再灌注情况并不准确，目前有研究报道，H-FABP可用于溶栓后快速判断再灌注情况。Ishii等对45名急性心肌梗死患者研究发现，H-FABP溶栓后15分钟，H-FABP的血浆浓度较治疗前升高比> 1.8，预测再灌注成功的准确性为93%，在30分钟时，精确性为98%，60分钟时可达100%。管耘园等认为在PCI术后，首先是在支架置入时，血液再通后出现不同程度的心肌再灌注损伤，造成了H-FABP的释放，其次,在支架置入后, 梗死相关血管血供的恢复，促进了局部浓聚的H-FABP快速的释放到外周血液循环中而造成血液中H-FABP浓度的升高，但是这种升高幅度不算大,浓度通常比较低, 这与AMI后大量心肌坏死引起的H-FABP骤然升高不同。

　　5、用于不稳定型心绞痛的危险分层

　　临床工作中，根据病史、疼痛特点、临床表现、心电图及心肌标志位测定结果，将不稳定型心绞痛分为低危、中危、高危组。根据危险分层不同，治疗选择及预后不同。李洁琪等对55例不稳定型心绞痛患者研究发现，H-FABP的浓度在低危组、中危组、高危组间比较均有统计学差异(P<0.05),血清H-FABP的水平越高，心肌缺血损伤程度越严重，危险程度越高，所以我们可根据血清H-FABP的浓度来评估心肌损伤程度，有助于选择治疗方案。H-FABP的测定，有助于帮助临床医师对不稳定型心绞痛患者进行危险评估，及时发现高危患者，选择最佳治疗方案，改善预后。

　　结束语：

　　现有的研究一致认为，H-FABP可用于ACS的早期诊断，升高的H-FABP可以独立预测ACS患者长期不良事件的发生，特别是在肌钙蛋白阴性的病人，还可以评估心肌梗死面积、评价心肌再灌注情况、辅助不稳定型心绞痛患者的危险分层，这样就可以使医生快速识别高危患者决定治疗策略，以提高ACS患者的生存率。但是H-FABP不是100%心肌特异性的，因为它还存在于心脏以外的组织中。在合并肾衰或骨骼肌疾病时，它限制了ACS的诊断价值，过高评估心肌梗死的面积。然而由于H-FABP的特性，若能与肌钙蛋白、CK、CK-MB等心肌标志物联合应用，临床应用的价值会更大。目前关于H-FABP还有许多问题没有解决，比如，尚没有统一确定H-FABP的正常人群的参考值，没有统一规定试剂的选择和测定方法等，这些都限制了H-FABP在临床上大规模的使用。